The Art and Science of Total Synthesis

Fokus utama kimia organik adalah mengisolasi, memurnikan dan mempelajari struktur zat alamiah ini. Banyak hasil alamiah merupakan molekul sederhana. Misalnya asam format (HCO₂H) semut, etil alkohol (C₂H₅OH) pada buah yang difermentasi, dan asam oksalik (C₂H₂O₄) pada daun rhubarb. Produk alamiah lainnya, seperti penisilin, vitamin B₁₂, protein dan asam nukleat, luar biasa kompleksnya. Isolasi produk alamiah murni dari organisme asalnya dibuat sulit oleh konsentrasinya yang rendah. Saat mereka berhasil di isolasi dalam bentuk murni, teknik instrumental modern dapat mengungkapkan detail strukturnya untuk jumlah bahkan sekecil satu persejuta gram. Korelasi sifat fisika dan kimia senyawa dengan tampilan strukturnya adalah  bidang kimia organik fisik.

Saat sifat satuan struktur tertentu yang disebut grup fungsional ini diketahui, menjadi mungkin untuk merancang molekul baru yang dapat menghasilkan sifat yang diinginkan. Penyiapan, dalam kondisi laboratorium terkendali, dari senyawa tertentu ini dipelajari oleh kimia sintesis. Beberapa produk lebih mudah di sintesis daripada mengumpulkan dan memurnikannya dari sumber alaminya. Ber ton-ton vitamin C misalnya, setiap tahunnya di sintesis. Banyak zat sintesis memiliki sifat baru yang membuatnya sangat bermanfaat. Plastik adalah contoh utama, begitu juga banyak jenis obat dan kimiawi pertanian. Tantangan berkelanjutan yang dihadapi ahli kimia sintesis adalah kerumitan struktur dari sebagian besar zat organik. Untuk mensintesis zat yang diinginkan, atom harus diatur sesuai urutan yang tepat dalam hubungan tiga dimensi yang sesuai. Sama halnya dengan setumpuk kayu dan bata dapat disusun dalam begitu banyak cara, begitu juga atom dapat disusun dalam beraneka cara. Hanya susunan tertentu saja dari sekian banyak kemungkinan ini yang akan identik dengan molekul alami. Antibiotika erythromycin, misalnya, memuat 37 atom karbon, 67 atom hidrogen dan 13 atom oksigen, bersama satu atom nitrogen. Bahkan saat disatukan dalam urutan yang tepat, ke 118 atom ini masih memiliki 262.144 kemungkinan struktur berbeda, dan hanya satu darinya yang memiliki sifat seperti erythromycin alami. Kelimpahan besar senyawa organik, peran pentingnya dalam kimia kehidupan, dan keanekaragaman strukturnya membuat bidang kimia organik menantang dan menggairahkan. Kimia organik merupakan cabang kimia yang terbesar dari semua cabang kimia yang ada.

Woodward adalah kimiawan organik klasik terbesar, namun ia juga terdepan dalam mengeksploitasi instrumen baru, khususnya spektrometri inframerah, ultraviolet dan NMR. Keahliannya adalah melakukan sintesis total, penciptaan zat organik (biasanya alami) sepenuhnya di laboratorium, dimulai dari bahan yang sesederhana mungkin. Senyawa-senyawa yang berhasil ia sintesis bersama rekan-rekannya adalah alkaloid, seperti quinine dan srychnine, antibiotik seperti tetrasilin, dan molekul yang sangat rumit, klorofil. Pencapaian terbesar Woodward dicapai enam tahun setelah ia menerima hadiah nobel kimia tahun 1965; sintesis vitamin B12, sebuah rekor kerumitan baru. Universitas Harvard berhasis mensintesis produk alami yang lebih rumit lagi kemudian, yaitu palytoksin, yang memiliki lebih dari 60 stereosenter.

Sintesis total ini memiliki manfaat praktis maupun ilmiah. Sebelum revolusi instrumental, sintesis sering dilakukan untuk membuktikan struktur molekul. Sekarang mereka adalah syarat untuk penemuan jenis obat baru. Mereka juga dapat dipakai untuk membuktikan teori. Bersama dengan teoritikus kimia Amerika kelahiran Polandia, Roald Hoffmann, Woodward mengikuti petunjuk dari sintesis B12 yang menghasilkan perumusan aturan simetri orbital. Aturan ini tampak berlaku pada semua reaksi organik termal atau fotokimia yang terjadi dalam satu langkah. Kesederhanaan dan ketelitian prediksinya dibuat oleh beberapa aturan baru, termasuk detail stereokimia yang sangat spesifik dari hasil reaksi, dan menjadi alat yang berharga untuk kimiawan organik sintetik. Masa depan langkah di bidang mungkin dibantu oleh kemajuan dalam isolasi dan karakterisasi dari novel target molekuler dari alam, ketersediaan reagen baru dan sintetis metode, dan informasi dan teknologi Otomasi. Kemajuan ditakdirkan untuk membawa kekuatan sintesis organik lebih dekat, atau bahkan melampaui, batas-batas yang ditetapkan oleh alam, yang pada saat ini, dan meskipun kami banyak keuntungan, masih terlihat begitu jauh pergi.

            Berikut contoh sintesis total dari sanglifehrin A

 

a) Strategic bond disconnections and retrosynthetic analysis of

manzamine B and b) biomimetic total synthesis of keramaphidin B

 

a) Strategic bond disconnections and retrosynthetic analysis of

manzamine A and b) total synthesis

Sanglifehrin A awalnya diisolasi oleh sebuah tim ilmuwan Novartis dari ketegangan aktinomiset, jamur sinar yang ditemukan pada sebuah sampel tanah dikumpulkan di Malawi. Molekul ini ditemukan untuk menampilkan afinitas yang sangat kuat untuk cyclophillin A (20 kali lipat lebih tinggi daripada cyclosporin A) dan aktivitas imunosupresif yang signifikan (10-fold lebih rendah daripada cyclosporin A). Modus tindakan tampaknya berbeda dari bahan pengikat cyclophillin lain seperti cyclosporin A dan dengan demikian itu menimbulkan minat yang tinggi untuk memahami mekanisme imunosupresi.

Struktur chimeric Sanglifehrin dibentuk dengan unik [5.5]-fragmen spirolactam, terkait dengan macrolactone 22-beranggota cincin yang berisi dua residu asam amino yang tidak biasa (piperazic asam dan meta-tirosina) serta L-valin. Fitur molekul yang belum pernah terjadi sebelumnya serta novel sifat biologis yang dibuat dengan sanglifehrin A Perdana menargetkan total sintesis. Sintesis total pertama sanglifehrin a dicapai di laboratorium kami pada tahun 1999, dua domain utama molekul berkumpul demi tensil Stille kopling. Pembangunan fragmen sensitif iodomacrocycle dilakukan dengan esterifikasi, dua kopling peptida, dan yang terakhir regioselective intramolecular Stille kopling. Sintesis spirolactam yang tidak melibatkan penggunaan reaksi aldol Paterson untuk mendirikan stereocenters lima pertama, sementara fragmen spirolactam dibentuk oleh intramolecular cyclization dari pendahulu 9-hidroksi-5-ketoamide yang cocok.